Un grupo de investigadores demuestran la posibilidad de devolver la funcionalidad celular a los órganos de los cerdos tras una muerte isquémica. Esto abre la puerta a la ampliación temporal entre la donación y el trasplante

La sangre oxigenada baña todas y cada una de las células del organismo. En el momento en que el corazón deja de bombearla, se inicia el proceso de destrucción de los tejidos que conduce finalmente a la muerte. Pero esta no es inmediata (bien decía Max, el Milagroso que «no es lo mismo estar muerto en su mayoría que totalmente muerto»).

Desde hace décadas, los científicos indagan cómo revertir esa cascada molecular de daño celular que se inicia con la privación de oxígeno y culmina con la pérdida irrecuperable de los órganos. Los sistemas de reperfusión actuales consiguen amortiguar ese daño, de forma que se preserva en mejores condiciones y durante más tiempo los órganos extraídos para un trasplante, pero aún tienen muchas limitaciones.

En un curioso experimento, que publica hoy la revista Nature, un equipo de científicos de la Universidad de Yale ha llevado esa tecnología a un nivel superior, al poner a punto un sistema que restaura la perfusión sanguínea y muchas de las funciones celulares perdidas por la falta de oxígeno en cerdos que llevaban una hora muertos, tras un paro cardiaco.

El responsable de esta investigación, Nenad Sestan, del Departamento de Neurociencia de Yale, lo ha descrito así en rueda de prensa: «Es una tecnología de perfusión que puede iniciar la reparación de algunas funciones celulares en varios órganos dañados que estarían muertos sin esta intervención. Específicamente, hemos restaurado funciones que afectan a múltiples órganos vitales».

ANTECEDENTES EN LA INVESTIGACIÓN: CEREBROS PORCINOS

Sestan encabeza al equipo de neurocientíficos que en 2019 idearon por primera vez este sistema de reperfusión y lo aplicaron en un experimento con en cerebros porcinos. Entonces demostraron que su sistema, al que llamaron BrainEx, podía restaurar cierta actividad celular en cerebros extraídos de cerdos que llevaban varias horas muertos. Tras publicar ese experimento, que dio la vuelta al mundo, muchos colegas médicos implicados en el campo del trasplante «llamaron a nuestra puerta», ha comentado Sestan, intrigados por si se podía reproducir una reparación de tejidos de tal calibre en otros órganos. «Eso fue lo que nos impulsó a extender el dispositivo a todo el organismo».

Para ello han adaptado su tecnología: el resultado es OrganEx, una máquina de reperfusión que se ha medido cara a cara con el sistema actual para restaurar la circulación, el ECMO (de las siglas en inglés, oxigenación por membrana extracorpórea; un sistema de circulación extracorpórea). El dispositivo experimental ha superado con creces la comparación.

Otro de los investigadores de este trabajo, el también neurocientífico David Andrijevic, ha puntualizado queOrganEx se compone de dos partes: una máquina de perfusión que se conectan al sistema circulatorio y un fluido sintético que se bombea al organismo, con factores que promueven la reparación celular y detienen su deterioro en diferentes niveles. Parte del éxito del experimento, consideran los científicos, se debe a la suma de esos factores y en concreto al fluido de perfusión.

El cóctel, administrado en condiciones de hipotermia, es una optimización del empleado en el experimento de los cerebros. Sin entrar en muchos detalles sobre sus 13 ingredientes, el también autor del estudio Zvonimir Vrselja ha enumerado una forma sintética de hemoglobina (que permite el transporte del oxígeno a las células) y de moléculas ya conocidas por su actividad antiapoptótica, antinflamatoria, inmunomoduladora, antinflamatoria y reguladora de la coagulación.

El experimento se llevó a cabo en dos grupos de cerdos (más otro al que no se le hizo nada), a los que indujeron el paro cardiaco. Esperaron una hora y les conectaron a los dos dispositivos de reperfusión durante otras seis horas. Pasado ese tiempo, el ECMO ya no conseguía restaurar la funcionalidad en las células ni evitar el colapso de muchos capilares, mientras que el dispositivo experimental OrganEx consiguió restaurar la circulación y mantenerlos oxigenados. Al observar en detalle a los animales, los científicos afirman que incluso resultaba difícil distinguir bajo el microscopio los órganos recuperados de otros sanos. También comprobaron que se mantenía la expresión de genes implicados en funciones de regulación de la muerte celular e inflamación.

APLICACIONES EN TRASPLANTE E ISQUEMIA

Asimismo, mostró que parte de la funcionalidad podía estar restaurada en riñón, corazón e hígado, entre otros órganos vitales tratados con el dispositivo de Yale. En el corazón se evidenció actividad eléctrica, lo que permitiría la contracción, y se observó la presencia de proteínas claves como la actina en el riñón y albúmina en el hígado.

El estudio muestra además que los órganos tenían menos signos de hemorragia o inflamación con OrganEx que con el ECMO. Al igual que ocurrió con el experimento en los cerebros de 2019, el trabajo se ha diseñado poniendo especial cuidado en que la reperfusión no devolviera la actividad neurológica normal (con indicios de consciencia o de percepción), sino que la restauración funcional se mantuviera a nivel celular en el cerebro. «No se registró actividad eléctrica en el cerebro de los animales», ha afirmado el responsable del diseño bioético de este estudio, Stephen Latham, del Centro Interdisciplinar de Bioética de Yale.

Sestan ha destacado que las células funcionan horas después de cuando ya no deberían hacerlo. «Esto nos dice que la muerte de las células puede detenerse y restaurar su funcionalidad en muchos órganos vitales, incluso una hora después de la muerte, inducida mediante parada cardiaco en este estudio. Los resultados abren la puerta a futuros estudios en trasplantes y posibles tratamientos para el daño isquémico».

Con todo, los autores opinan que aún están lejos de que el dispositivo se aplique en el ámbito clínico. «La aplicación más próxima y prometedora«, ha manifestado Latham, «es la preservación de órganos una vez extraídos para el trasplante«.

DONACIÓN EN ASISTOLIA

De especial interés sería ese desarrollo para el sistema de trasplantes en España, país que encabeza la actividad global en donación en asistolia (en parada cardiorrespiratoria). A diferencia de la donación en muerte encefálica -mayoritaria en el mundo- en la que los órganos se encuentran adecuadamente perfundidos y no sufren el efecto de la ausencia de oxigenación, la donación en asistolia se realiza en personas que fallecen tras una parada cardiorrespiratoria (puede ser por un paro cardiaco repentino y en el que la reanimación no tiene éxito; o, mucho más habitual, que esa parada se produzca ante un daño cerebral catastrófico o patologías similares que dependen de medidas de soporte vital, tras la decisión retirarlas por futilidad médica).

En la donación en asistolia, se produce lo que se denominada «isquemia caliente»: al dejar de recibir sangre oxigenada, los órganos empiezan a perder viabilidad rápidamente. Técnicamente, es un proceso más complicado que el de la donación en muerte encefálica. Exige reducir al máximo el tiempo que transcurre desde que se certifica la muerte del donante hasta que se extraen los órganos y, en su caso, se aplican técnicas que minimicen los daños celulares causados por la isquemia.

Para conseguirlo, se ha recurrido a máquinas de preservación y recuperación de órganos, como la extracción muy rápida (en la se enfrían rápidamente los órganos mediante la infusión de líquido de preservación) y, empleada de forma pionera en España, la perfusión regional normotérmica, que se realiza aplicando el ECMO en regiones del cuerpo (cavidad abdominal, torácica). Esta técnica se ha generalizado debido a sus buenos resultados, hasta ser la empleada en casi el 70% de los casos de donación en asistolia.

Gracias al sistema ECMO, empleado en España de forma generalizada, se ha podido aumentar la disponibilidad «con muy buenos resultados» todo tipo de injertos, tales como riñón, pulmón y páncreas, pero también de los órganos más vulnerables ante el efecto de la isquemia caliente, como son el hígado y el corazón, y este último «es un logro que parecía ciencia ficción. Incluso estamos en vías de aplicarlo en trasplante intestinal».

Los resultados del experimento resultan muy llamativos y esperanzadores, en opinión de Beatriz Domínguez Gil, directora de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT). Recuerda que en una donación en asistolia, tras la parada cardiorrespiratoria y los cinco minutos legalmente estipulados en España para certificar la defunción, se inician las técnicas de reperfusión, pero los órganos ya llevan un tiempo sufriendo la hipoperfusión significativa.

«En total, desde que comienza el daño a los órganos hasta que se inicia su preservación no esperamos más de 20 ó 30 minutos, dependiendo del órgano. Más allá de ese tiempo no iniciamos la perfusión de órganos, incluso utilizando el ECMO (que se mantiene conectado, dependiendo de los casos, de dos a, como máximo, cuatro horas). En este modelo experimental se duplican los límites de lo que hacemos ahora en la clínica, al mantener a los animales en parada cardíaca durante una hora sin realizar ninguna intervención».

Los resultados ponen de manifiesto, a juicio de esta especialista, «que respecto a lo logrado con el sistema ECMO podríamos conseguir probablemente un mayor número de donantes en asistolia que ahora no consideramos«, bien al poder sobrepasar un determinado tiempo de isquemia o al conseguir una mejor recuperación del injerto,» de forma que se obtendrían mejores resultados. Eso sin entrar a valorar su potencial en otros campos, como el tratamiento en pacientes que sufren un ictus isquémico o un infarto de miocardio. Su potencial es impresionante».

El impulso que supondría concretar un avance así en la clínica se entiende bien con las cifras de la actividad trasplantadora. En 2020 se registraron en el mundo 36.100 donantes, de los que 8.166 fueron en asistolia (un 23%) en 23 países de todo el mundo. Gracias a estos 8.166 donantes en asistolia se pudieron realizar 18.291 trasplantes, según datos aportados por la ONT.

La apuesta realizada por este tipo de donación en España está siendo ahora imitada en otros países de nuestro entorno, y recientemente en Estados Unidos. En un estudio del que Domínguez-Gil es primera autora -citado en la documentación aportada por Nature sobre este trabajo- se establece la necesidad de promover este tipo de donación en otros países, algo que también ha recordado recientemente el Consejo Europeo.

Fuente: Diario El Mundo